proses kimia dan kombinatorial kimia

Proses kimia merupakan cabang dari kimia farmasi yang berhubungan dengan pengembangan dan optimasi dari skema sintesis dan prosedur percontohan untuk memproduksi senyawa dalam mengembangkan obat. Proses kimia berbeda dengan kimia medis, dimana merupakan cabang kimia farmasi yang berperan dalam merancang dan mensintesis molekul pada fase penemuan obat awal.

Efisiensi biaya adalah sangat penting dalam proses kimia dan, akibatnya, adalah fokus dalam pertimbangan rute sintetis pabrik percontohan. Substansi obat yang diproduksi, sebelum formulasi, biasanya disebut sebagai bahan farmasi aktif (API) dan akan disebut demikian di sini. Biaya produksi API dapat dibagi menjadi dua komponen: “biaya material” dan “biaya konversi.” [2] Dampak ekologi dan lingkungan dari proses sintetis juga harus dievaluasi dengan metrik yang tepat (misalnya EcoScale).

Proses kimia sering digambarkan sebagai peningkatan reaksi, menggunakan jumlah kecil yang dilakukan di laboratorium menjadi jumlah yang lebih besar yang diperlukan untuk pengujian lebih lanjut, dan untuk produksi komersial.

Proses kimia membutuhkan perpaduan antara pengetahuan teoretis dan praktis. Selain menciptakan produk yang diinginkan, ahli proses kimia harus selalu mengatur biaya  menjaga keselamatan. Sebagai contoh, mencoba untuk menghindari mutagen dan karsinogen (atau menggunakannya di awal sintesis sehingga dapat dibersihkan sebelum produk akhir) dan menggunakan reagen mahal hanya nanti dalam proses (ketika ada lebih sedikit limbah). Kimia yang berkelanjutan (atau green) semakin penting dan menambah tingkat kompleksitas lain pada sistem.

KIMIA PROSES

Kimia proses merupakan suatu bidang ilmu di mana sebagian besar mengupayakan untuk memasukkan atau menyisipkan kimia hijau (green chemistry) atau hasil yang ramah lingkungan pada teknologi saat ini. Yang dimaksudkan dengan process chemistry (kimia proses) bukanlah chemical process (proses kimia). Dimana maksud dan tujuan dari process chemistry merupakan mempelajari suatu bidang ilmu, sedangkan chemical process merupakan suatu metode dalam pengubahan senyawa kimia.

Kimia proses melibatkan pengembangan proses yang praktis, aman dan hemat biaya untuk sintesis senyawa pada skala yang lebih besar (kg hingga beberapa ton) yang telah dipilih untuk memajukan kimia medis. Oleh karena itu mereka umumnya bekerja pada molekul target tunggal dan menentukan rute terbaik ke target itu. Gambar di bawah ini merangkum tahap-tahap kunci dalam kimia proses untuk pengembangan bahan farmasi aktif (API).

Secara sempit kimia proses dapat diartikan sebagai cabang kimia farmasi yang tugasnya didefinisikan sebagai desain dan penerapan sintesis organik praktis untuk mendukung pengembangan obat dan mengembangkan metode sintetis untuk mendukung kampanye kimia proses dengan melakukanlah hal-hal sebagai berikut :

      -       Desain sintesis praktis dan prosedur manufaktur

      -       Menyiapkan jumlah besar obat API untuk mendukung pengembangan awal

      -       Beroperasi dalam segudang persyaratan peraturan yang berkembangan dalam menganalisis pengotor atau parameter tingkat rendah dan kinetika, kapan / proses apa yang berubah, garis waktu terkompresi.

Kegiatan ini umumnya mengacu pada desain dan pengembangan rute sintetis untuk bahan kimia, khususnya molekul relavan farmasi, yang akhirnya dapat digunakan untuk memproduksi pada skala komersial. Menyediakan bahan untuk memungkinkan pengembangan klinis dan pengetahuan proses kimia yang terakumulasi untuk mengatur kerangka kerja umum di mana proses kimiawan menyeimbangkan dan memprioritaskan penelitian mereka.

Kimia kombinatorial terdiri dari metode sintetis kimia yang memungkinkan untuk menyiapkan sejumlah besar (puluhan hingga ribuan atau bahkan jutaan) senyawa dalam satu proses. Senyawa  ini dapat dibuat sebagai campuran, suatu senyawa atau struktur kimia yang dihasilkan menggunakan  perangkat lunak komputer. Kimia kombinatorial dapat digunakan untuk sintesis molekul kecil dan untuk peptida.
Kimia  kombinatorial  mulai  digunakan  oleh  industri pada tahun 1990-an. Namun sebenarnya,perkembangannya  sudah  dimulai  pada  tahun  1960-an ada penelitian tentang sintesis fase padat dari peptide, komponen protein oleh Robert Bruce Merrifield dari Rockfeller   University.   Kemudian teknik sintesis ini dikembangkan lebih lanjut oleh  H.Maro Geysen pada tahun 1980-an.
Kimiakombinatorial telah berkembang dan mempercepat proses sintesis bahan-bahan kimia. Dalam kimiakombinatorial, zat-zat kimia tidak direaksikan satuper satu sebagaimana dilakukan pada awalnya (caratradisional), tetapi direaksikan secara bersamaan danmenghasilkan molekul baru hasil sintesis dalamjumlah besar yang meningkat secara eksponesial.Penggunaan kaidah menghitung memungkinkananalisis terhadap kemungkinan jumlah yang dapat dihasilkan melalui suatu proses sintesis. Kimiakombinatorial paling besar manfaatnya di bidangfarmasi. Ilmu komputer juga berpengaruh terhadapkimia kombinatorial di bidang ini
Dalam menghitung semua kemungkinan pengaturanobjek secara kombinatorial, ada dua kaidah dasarpenghitungan, yaitu:

1. Kaidah perkalian (rule of product ): Misalnya ada dua buah percobaan yang dilakukan secara bersamaan, yaitu percobaan 1 dengan hasil sejumlah N1dan  percobaan 2 dengan hasil sejumlah N2, jumlah seluruh kemungkinan adalah

N1xN2

2. Kaidah penjumlahan (rule of sum): Sama seperti contoh sebelumnya, dimisalkan ada dua buah percobaan, percobaan 1 dan percobaan 2, dengan hasil masing-masing sejumlah N1 dan N2, tetapi hanya salah satu dari kedua percobaan yang dilakukan. Dalam hal ini, jumlah seluruh kemungkinan adalah

N1 + N2
Kaidah menghitung ini dapat diperluas untuk lebih dari dua percobaan yang saling lepas, yaitu dengan perkalian atau penjumlahan berulang sebanyak jumlah percobaan yang dilakukan, yaitu N 1× N 2 × …× Nn
untuk kaidah perkalian, dan
N 1+ N 2+ …+ Nn
untuk kaidah penjumlahan.

BERBAGAI REAKSI KIMIA
Sintesis kimia berawal dari reaksi-reaksi kimia. Ada berbagai reaksi kimia berdasarkan jenisnya, seperti misalnya 3.1 Reaksi Asam-Basa Reaksi ini melibatkan senyawa dengan dua sifat yang berlawanan, yakni asam dan basa. Ada tiga teori untuk menjelaskan perbedaan antara asam dan basa, yaitu

Menurut teori Arrhenius, reaksi asam-basa berlangsung di dalam air (H₂O). Persamaan secara umumnya asam + basa → garam + H ₂O
Sebagai contoh, reaksi antara asam hidroklorida, HCl, dengan natrium hidroksida (NaOH), yang bersifat basa, dituliskan sebagai
HCl _(aq) + NaOH _(aq) → NaCl_(aq) + H₂ O
Karena hasil reaksi, yaitu air, bersifat netral (keasamannya), reaksi ini disebut reaksi netralisasi. Karena asam dan basa mengion seluruhnya, dalam hal ini, ion natrium (Na⁺ ) dan klorida (Cl^–) berperan sebagai ion pengamat (spectator ions), sehingga dapat diabaikan.
Reaksi Reduksi-Oksidasi
Reaksi ini melibatkan perpindahan elektron pada pereaksinya, dari reaksi ini, dari pertukaran elektron ini, dapat terbentuk (beberapa) zat baru. Reaksi reduksi adalah reaksi yang melibatkan penerimaan elektron pada suatu atom atau senyawa, sementara reaksi oksidasi adalah reaksi yang melibatkan pelepasan elektron.
Agar dapat berlangsung, sintesis fase padat memerlukan beberapa komponen, yaitu

1. Bahan polimer yang inert (tidak tergantung) terhadap kondisi sintesis
2. Pengait substrat (zat-zat yang direaksikan)
3. Strategi perlindungan untuk dapat melakukan proteksi atau deproteksi secara selektif terhadap gugus-gugus reaktif

Sintesis kimia secara kombinatorial pada fase padat memanfaatkan suatu proses yang dinamakan sebagai sintesis “campur dan pisahkan”. Proses ini dilakukan dengan membagi bahan pendukung reaksi berupa resin ke dalam beberapa porsi. Setelah itu, tiap-tiap porsi dimasukkan ke dalam masing-masing pereaksi untuk mengaktifkan pereaksi. Setelah reaksi pengaktifan selesai, dilakukan pencucian untuk membersihkan sisa-sisa pereaksi sisa berlebih. Kemudian, porsi-porsi tersebut dicampurkan secara merata. Setelah proses pencampuran, hasil reaksinya kemudian boleh jadi dipisah-pisahkan lagi ke dalam sejumlah porsi. Reaksi dalam sintesis ini menghasilkan jumlah yang lengkap dari senyawasenyawa dimer (senyawa yang strukturnya merupakan gabungan dari dua buah komponen penyusun) yang mungkin terbentuk.
Aplikasi dan Perkembangan Kimia Kombinatorial
Manfaat terbesar dari kimia kombinatorial adalah penemuan bahan-bahan baru, khususnya di bidang farmasi. Proses pembuatan bahan obat-obatan dapat melibatkan proses pemisahan maya (virtual screening), yaitu menggunakan simulasi dengan bantuan komputer, juga pemisahan secara nyata (real), yang dilakukan secara eksperimen
dia.

KIMIA KOMBINATORIAL

Pengertian dan Sejarah Singkat

Kimia kombinatorial merupakan suatu pendekatan dalam ilmu kimia yang melibatkan sintesis berbagai jenis molekul yang berjumlah banyak tetapi erat terkait satu sama lain. Proses ini dibantu oleh simulasi dengan komputer dan peralatan robotik. Kimia kombinatorial mulai digunakan oleh industri pada tahun 1990-an. Namun sebenarnya, perkembangannya sudah dimulai pada tahun 1960-an, pada penelitian tentang sintesis fase padat dari peptida, komponen protein, oleh Robert Bruce Merrifield dari Rockfeller University. Kemudian, teknik sintesis ini dikembangkan lebih lanjut oleh H. Mario Geysen pada tahun 1980-an.

Proses Tradisional dan Proses Kimia Kombinatorial

Yang membedakan proses sintesis kimia secara tradisional dengan proses secara kombinatorial adalah bahwa dalam proses dengan kimia kombinatorial, pereaksi (reaktan) direaksikan bersama-sama, dan membentuk banyak hasil reaksi dari reaksi kimia yang berbeda-beda. Perbandingan antara proses sintesis kimia secara tradisional dan kombinatorial dapat diilustrasikan sebagai berikut.

Pada sintesis secara tradisional, sesuai pada contoh di atas, dimisalkan senyawa A direaksikan dengan senyawa B membentuk senyawa AB. Reaksi dilakukan satu demi satu. Sementara itu, pada sintesis secara kombinatorial, dimungkinkan untuk membuat setiap kombinasi yang memungkinkan, mulai dari A₁ hingga A_n, dengan B₁ hingga B_n. Teknik sintesis kimia secara kombinatorial dapat dibuat dalam campuran (bersatu tetapi susunan kimianya masih terpisah secara kimiawi) atau sintesis fase padat.

Proses Sintesis Kombinatorial pada Fase Padat

Sintesis fase padat dianggap sebagai awal perkembangan kimia kombinatorial. Hal ini telah berkontribusi dalam penemuan bahan-bahan baru di bidang obat-obatan, katalisator (pemercepat reaksi), atau penemuan bahan-bahan alam. Sintesis ini merupakan sintesis organik dengan menggunakan bahan pendukung dalam wujud padat. Agar dapat berlangsung, sintesis fase padat memerlukan beberapa komponen, yaitu

      1.    Bahan polimer yang inert (tidak tergantung) terhadap kondisi sintesis

      2.    Pengait substrat (zat-zat yang direaksikan)

      3.    Strategi perlindungan untuk dapat melakukan proteksi atau deproteksi secara selektif terhadap gugus-gugus reaktif

Sintesis kimia secara kombinatorial pada fase padat memanfaatkan suatu proses yang dinamakan sebagai sintesis “campur dan pisahkan”. Proses ini dilakukan dengan membagi bahan pendukung reaksi berupa resin ke dalam beberapa porsi. Setelah itu, tiap-tiap porsi dimasukkan ke dalam masing-masing pereaksi untuk mengaktifkan pereaksi. Setelah reaksi pengaktifan selesai, dilakukan pencucian untuk membersihkan sisa-sisa pereaksi sisa berlebih. Kemudian, porsi-porsi tersebut dicampurkan secara merata. Setelah proses pencampuran, hasil reaksinya kemudian boleh jadi dipisah-pisahkan lagi ke dalam sejumlah porsi. Reaksi dalam sintesis ini menghasilkan jumlah yang lengkap dari senyawa-senyawa dimer (senyawa yang strukturnya merupakan gabungan dari dua buah komponen penyusun) yang mungkin terbentuk. Jika dimisalkan terdapat X buah komponen (senyawa) yang direaksikan melalui proses yang telah disebutkan sebelumnya, jumlah dimer yang terbentuk adalah

X × X  (1)

Jumlah tersebut sesuai dengan aturan perkalian, yang telah disebutkan sebelumnya. Jika proses diulangi sebanyak n kali dengan mereaksikan hasil reaksi sebelumnya dengan komponen satuannya (yang berjumlah X), hasil reaksi yang terbentuk meningkat secara eksponensial, yaitu

Xⁿ  (2)

Rumus pada persamaan 2 tersebut sebenarnya merupakan perluasan dari kaidah perkalian, yang juga telah disebutkan sebelumnya. Hal ini menunjukkan bahwa hanya dengan beberapa langkah reaksi, dapat terbentuk banyak ragam molekul yang susunannya berbeda tetapi mirip. 

Proses Sintesis Kombinatorial dengan Larutan

Selain sintesis fase padat, ada pula sintesis kombinatorial yang dilakukan pada larutan. Hal ini dilakukan untuk mengatasi keterbatasan pada sintesis fase padat. Keterbatasan/kekurangan sintesis fase padat untuk sintesis secara kombinatorial, antara lain bahan kimia yang berwujud padat terbatas dan terdapat kesulitan pada saat memantau sejauh mana reaksi berlangsung ketika substrat (bagian yang menjadi perhatian dari reaktan) dan hasil reaksi terkait pada bahan berfase padat. Kelebihan lain dari sintesis dengan larutan adalah tidak diperlukannya bahan-bahan yang menjadi prasyarat untuk melakukan sintesis pada fase padat. Proses sintesis secara tradisional melibatkan reaksi secara bertahap. Hasil reaksi dikarakterisasi dan dimurnikan terlebih dahulu, kemudian melalui proses screening (pemisahan). Setelah pemisahan, tahap ini dapat dilakukan lagi secara berulang untuk membangun senyawa analog (senyawa yang berbeda jenis tetapi serupa) lainnya.

Sementara itu, pada sintesis secara kombinatorial, yang berlangsung secara paralel, substrat bereaksi dengan sejumlah reaktan lainnya membentuk hasil reaksi sejumlah tertentu. Kumpulan ini kemudian melalui proses screening, pemisahan molekul-molekulnya, umumnya tanpa melalui proses pemurnian. Karakterisasi juga dilakukan, tetapi secara lebih minimum. Saringan yang digunakan untuk screening ini memiliki keluaran lebih besar daripada yang digunakan pada sintesis secara tradisional.

Seperti pada sintesis kombinatorial pada fase padat, sintesis larutan secara kombinatorial juga mempercepat pembentukan senyawa-senyawa baru. Terlihat dari gambar, bahwa pada saat yang bersamaan, dapat dihasilkan tiga macam hasil reaksi. Setelah terbentuknya hasil reaksi, karena yang bereaksi pada tahapan selanjutnya adalah kumpulan substrat, hasil reaksi pada tahap berikutnya juga meningkat jumlahnya secara eksponensial. 

Prinsip dasar dari kimia kombinatorial adalah membuat senyawa yang berbeda dalam jumlah besar dalam waktu bersamaan, dibandingkan mensintesis senyawa secara konvensioal satu persatu dan mengidentifikasi senyawa yang paling menjanjikan untuk pengembangan berikutnya.

Karakteristik dari sintesis kombinatorial yaitu dapat menghasikan senyawa yang berbeda secara simultan dibawah kondisi reaksi yang sama dengan cara sistematik, sehingga produk dari semua kombinasi yang mungkin dari starting material akan diperoleh sekaligus. Kumpulan dari senyawa akhir yang disintesis disebut sebagai combinatorial library. 

(A) Secara umum, dalam sintesis konvensional mensintesis satu starting material A dengan reagen B untuk menghasilkan AB, (B) sintesis kombinatorial berbeda jenis  jenis building block : A (A1-An) ditreat secara simultan dengan building blok yang berbeda jenis dari B (B1-Bn) berdasarkan prinsip kombinatorial misalnya setiap starting material A bereaksi secara terpisah dengan semua reagen B menghasilkan combinarotial library A1-nB1-n.

Kimia kombinatorial berdasarkan pada efisiensi, sintesis parallel pada banyak senyawa kimia yang dapat dihasilkan dalam suatu library dibandingkan jumlah tahap yang digunakan dalam sintesis.  Inti dari sintesis kombinatorial yaitu kemampuan dalam menghasilkan sejumlah besar senyawa kimia dengan sangat cepat. Kimia kombinatorial juga dimulai dari suatu penilaian ulang metode tradisional dari sintesis organic.

Combinatorial libraries

Definisinya yaitu kumpulan akhir dari senyawa yang disintesis. Ukurannya tergantung pada jumlah building block yang digunakan per reaksi dan jumlah tahapan reaksi, dimana suatu building block baru terbentuk. Pada umumnya terdiri dari 10² hingga 10⁵ senyawa. 

Sintesis paralel melibatkan terjadinya beberapa reaksi, masing-masing dalam wadah terpisah, sekaligus bukan secara seri. Seperti metode split and pool, itu menghasilkan produksi beberapa senyawa pada saat yang bersamaan. Namun, tidak seperti split pool, sintesis paralel menghasilkan senyawa individu, bukan campuran. Pada sintesis paralel, setiap senyawa disiapkan secara independen. Suatu reaktan merupakan yang pertama berikatan dengan permukaan polymer bead, lalu ditempatkan pada sumur kecil di piring kaca 96-well.

Eksekusi reaksi kimia membutuhkan waktu dan selama waktu itu tidak hanya satu tetapi serangkaian reaksi dapat direalisasikan. Setiap reaksi sintetis dimulai dalam bejana reaksi yang berbeda dan semua operasi yang diperlukan dijalankan secara paralel. 

Kelima pemangkas disintesis pada solid support (P) dalam bejana reaksi 1 sampai 5. Pada akhir sintesis, masing-masing trimer dipisah dari penopang secara satu per satu dan dikumpulkan di salah satu dari lima bejana yang ditujukan untuk menyimpan produk akhir. Gambar tersebut menunjukkan bahwa dalam sintesis paralel jumlah bejana reaksi sama dengan jumlah senyawa yang harus disiapkan. Jumlah operasi secara praktis sama seperti dalam sintesis satu per satu dari senyawa yang sama karena pelarut dan pereaksi harus dipindahkan secara bersambung ke setiap bejana reaksi. Keuntungan sebenarnya adalah waktu reaksi untuk mensintesis senyawa 5 hampir sama dengan menyiapkan satu senyawa. Rangkaian senyawa yang disiapkan oleh paralel dan metode kombinatorial lainnya disebut compound libraries.

Manfaat sintesis paralel yaitu menciptakan senyawa secara individual dan di dalam bejana masing-masing. Dengan demikian identitas produk sudah diketahui, berarti langkah dekonvolusi yang memakan waktu dan mahal dilewati. Namun, jumlah bejana yang dibutuhkan untuk proses ini banyak, dan jumlah reaksi yang dilakukan bahkan lebih besar.

Sintesis fasa padat secara tradisional merupakan teknik yang paling populer, tetapi teknik baru untuk sintesis fasa solusi kini muncul. Dalam sintesis fase padat, senyawa awal melekat pada bead resin yang tidak larut. Ada berbagai jenis penghubung yang digunakan untuk ini. Bahan resin yang paling sering digunakan dalam kimia kombinatorial adalah polistirena yaitu 1-2% divinylbenzene. Reagen ditambahkan ke larutan, dan produk yang dihasilkan dapat diisolasi dengan penyaringan sederhana, yang menjebak bead sementara reagen berlebih dicuci. Kemudahan isolasi ini adalah salah satu keuntungan terbesar sintesis fase padat. Ini membuatnya sangat berguna untuk reaksi multi-step, karena intermediet yang dihasilkan dari setiap langkah dapat diisolasi dengan cepat menggunakan metode ini.

Penggunaan sintesis fase solution sedang meningkat, dengan beberapa teknik yang tersedia. Tantangan terbesar dengan sintesis fase solution adalah isolasi produk, dan cara mengotomatisasi ini. Resin pertukaran ion saat ini digunakan. Ini menghapus produk sampingan dan karena itu menghilangkan kebutuhan dalam perkerjaan berair. Fase-kimia fluor adalah metode lain yang memudahkan ekstraksi produk akhir. Senyawa awal memiliki gugus perflourinated yang melekat padanya. Setelah reaksi selesai, produk dapat diisolasi dengan menggunakan pelarut fluorokarbon, yang secara khusus akan diekstraksi oleh senyawa tersebut. Penghapusan kelompok perfluorinated menghasilkan produk akhir yang diinginkan.

Permasalahan : 

1. Dalam kimiakombinatorial, zat-zat kimia tidak direaksikan satuper satu sebagaimana dilakukan pada awalnya (caratradisional), tetapi direaksikan secara bersamaan danmenghasilkan molekul baru hasil sintesis dalamjumlah besar yang meningkat secara e., jadi apakah zat2 kimia tersebut dapat direaksikan dengan cara cara kombinatorial tersebut, bagaimana jika senyawa senyawa yang rentan atau zat yang mudah meledak?

2.  bahan kimia yang berwujud padat terbatas dan terdapat kesulitan pada saat memantau sejauh mana reaksi berlangsung ketika substrat (bagian yang menjadi perhatian dari reaktan) dan hasil reaksi terkait pada bahan berfase padat. apakah jika kombinatorial antara fase padat dan larutan , apakah kendala yang akan terjadi jika hal itu terjadi?

3. di jelaskan jika  Metode komputasi pada virtual screening dalam pembuatan obat-obatan dapat dimanfaatkan sebagai alat bantu prediksi atau simulasi bagaimana suatu senyawa tertentu bereaksi dengan protein sasaran tertentu. Simulasi dengan komputer ini berguna, khususnya dalam membuat hipotesis atau merencanakan penyempurnaaan terhadap bahan obatobatan yang sudah ada.
apakah simulasi dengan menggunakan komputer dapat dipercayakan , jika terjadi kesalahan ?

4. Dalam sintesis fase padat, senyawa awal melekat pada bead resin yang tidak larut. Ada berbagai jenis penghubung yang digunakan untuk ini. Bahan resin yang paling sering digunakan dalam kimia kombinatorial adalah polistirena yaitu 1-2% divinylbenzene., mengapa polistirena ini sangat sering digunakan , apa sifat sifat dari polistriena sehingga sangat penting dalam sintesis fase padat ini?