gugus pelindung (gugus proteksi)

Gugus pelindung merupakan gugus fungsi yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi. Gugus pelindung atau gugus proteksi adalah suatu gugus fungsional yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi dengan pereaksi atau pelarut selama proses sintesis kimia berlangsung. Gugus pelindung tersebut ditambahkan ke dalam molekul melalui modifikasi kimia pada suatu gugus fungsi untuk mencapai kemoselektivitas pada reaksi kimia selanjutnya. Gugus ini memainkan peranan penting dalam sintesis organik multitahap. Gugus pelindung sendiri misalkan diol dan tiol.

Dalam banyak preparasi senyawa organik, beberapa bagian spesifik pada molekul tidak dapat bertahan pada kondisi reaksi atau pereaksi yang digunakan. Sehingga, bagian tersebut, atau gugus, harus dilindungi. Contohnya, litium aluminium hidrida sangat reaktif namun merupakan pereaksi yang sangat beguna untuk mereduksi ester menjadi alkohol. Pereaksi tersebut akan mudah sekali bereaksi dengan gugus karbonil, tanpa dapat menseleksi mana gugus karbonil yang seharusnya direduksi. Ketika reduksi ester dibutuhkan namun terdapat gugus karbonil lainnya dalam molekul target, penyerangan hidrida pada gugus karbonil tersebut harus dicegah. Misalnya, karbonil tersebut diubah ke dalam gugus asetal, yang tidak bereaksi dengan hidrida. Asetal tersebut kemudian disebut sebagai gugus pelindung bagi karbonil. Setelah tahapan yang memerlukan hidrida selesai dilakukan, asetal tersebut dihilangkan (direaksikan dengan asam berair), mengembalikannya ke gugus karbonil semula. Tahapan ini disebut sebagai deproteksi.

Sering kali reaksi yang diinginkan muncul dan disertai dengan reaksi pada bagian lain dari molekul, yang ditandai dengan munculnya gugus fungsional baru.Kelompok fungsional ini biasanya adalah situs yang paling reaktif dalam molekul, dan sulit untuk melindungi satu kelompok fungsional lain dari reaksi terjadi. Oleh karena itu setiap sintesis yang diusulkan harus dievaluasi setiap langkahnya untuk mengetahui kemungkinan reaksi samping yang dapat muncul, hal ini karena bisa saja dapat menurunkan atau memodifikasi struktur dengan cara yang tidak diinginkan. Untuk melakukan hal ini dibutuhkan pemahaman tentang bagaimana variasi dalam struktur dapat mempengaruhi reaktivitas kimia. Pemahaman tersebut juga didukung melalui pengetahuan tentang mekanisme reaksi dan stereokimia.

 Nah, menurut Firdaus (2012) dalam reaksi kimia organik banyak melibatkan penataan ulang ikatan-ikatan reaktan yang digunakan secara luas. Apabila kita menginginkan produk yang tidak mengalami penata ulangan pada salah satu ikatan kimia yang berasal dari reaktan yang mengalami reaksi sedemikian rupa, maka gugus pelindunglah yang berperan penting didalam reaksi tersebut. 

            Berdasarkan gambar diatas dapat kita pahami dengan jelas bahwa reaksi gugus pelindung TsOH pada gugus karbonil di C₅ menunjukkan bahwa gugus pelindung berhasil mempertahankan gugus karbonil supaya tidak mengalami reaksi reduksi menjadi gugus alkohol atau terjadi reaksi oksidasi pada gugus karbonil tersebut. Dalam sintesis, material targetnya itu perlu dihindari  dari reaksi yang tidak tepat supaya tidak menjadi senyawa lain. 

         Sebenarnya, suatu gugus fungsi memiliki kemampuan dasar secara alamiah untuk melindungi diri untuk berkonformasi (Memiliki energi untuk berkonformasi pada gugus fungsinya) dalam aktivitasnya, reagen memiliki sifat yang selektif. Jika pada kenyataannya reagen tersebut tidak selektif barulah dibutuhkan gugus pelindung untuk melindunginya.

 

 

Gugus pelindung umum digunakan dalam pekerjaan laboratorium skala kecil dan pengembangan awal dalam proses produksi industri karena penggunaannya akan menambah tahapan reaksi dan biaya material pada proses tersebut. Namun, ketersediaan unit dasar pembangun kiral yang murah mampu menanggulangi tambahan biaya tersebut (misalnya asam sikimat untuk oseltamivir). Selain itu, ada juga deproteksi yang merupakan penghilangan atau reduksi gugus pelindung menjadi gugus fungsi awal yang dilindungi.

Hal-hal yang harus diperhatikan dalam memilih gugus pelindung yang akan digunakan adalah sebagai berikut:

1.      Mudah dimasukkan dan mudah pula untuk di hilangkan (dipisahkan);

2.      Tahan terhadap reagen yang digunakan untuk menyerang gugus fungsional yang lebih tidak terlindungi;

3.      Bersifat stabil dan hanya bereaksi dengan pereaksi tertentu dalam mengembalikan gugus fungsi aslinya;

4.      Tidak mengganggu proses atau jalannya reaksi sebelum di hilangkan.

Berikut adalah contoh dari gugs pelindung.

gugus pelindung atau gugus proteksi adalah suatu gugus fungsional yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi dengan pereaksi atau pelarut selama proses sintesis kimia berlangsung. Gugus pelindung tersebut ditambahkan ke dalam molekul melalui modifikasi kimia pada suatu gugus fungsi untuk mencapai kemoselektivitas pada reaksi kimia selanjutnya. Gugus ini memainkan peranan penting dalam sintesis organik multitahap.

Proteksi asetal pada gugus keton saat proses reduksi ester, terhadap reduksinya menjadi suatu diol ketika gugus tersebut tidak dilindungi.

Dalam banyak preparasi senyawa organik, beberapa bagian spesifik pada molekul tidak dapat bertahan pada kondisi reaksi atau pereaksi yang digunakan. Sehingga, bagian tersebut, atau gugus, harus dilindungi. Contohnya, litium aluminium hidrida sangat reaktif namun merupakan pereaksi yang sangat beguna untuk mereduksi ester menjadi alkohol. Pereaksi tersebut akan mudah sekali bereaksi dengan gugus karbonil, tanpa dapat menseleksi mana gugus karbonil yang seharusnya direduksi. Ketika reduksi ester dibutuhkan namun terdapat gugus karbonil lainnya dalam molekul target, penyerangan hidrida pada gugus karbonil tersebut harus dicegah. Misalnya, karbonil tersebut diubah ke dalam gugus asetal, yang tidak bereaksi dengan hidrida. Asetal tersebut kemudian disebut sebagai gugus pelindung bagi karbonil. Setelah tahapan yang memerlukan hidrida selesai dilakukan, asetal tersebut dihilangkan (direaksikan dengan asam berair), mengembalikannya ke gugus karbonil semula. Tahapan ini disebut sebagai deproteksi.
Gugus pelindung umum digunakan dalam pekerjaan laboratorium skala kecil dan pengembangan awal dalam proses produksi industri karena penggunaannya akan menambah tahapan reaksi dan biaya material pada proses tersebut. Namun, ketersediaan unit dasar pembangun kiral yang murah mampu menanggulangi tambahan biaya tersebut (misalnya asam sikimat untuk oseltamivir).

Gugus pelindung alkohol

Proteksi gugus alkohol dapat dilakukan dengan menggunakan^[1]:

• Asetil (Ac) – dihilangkan dengan asam atau basa (lihat gugus asetoksi).
• Benzoil (Bz) – dihilangkan dengan asam atau basa, lebih stabil dibanding gugus Ac.
• Benzil (Bn) – dihilangkan dengan hidrogenolisis. Gugus Bn digunakan secara luas dalam kimia gula dan nukleosida.
• Eter β-metoksietoksimetil (MEM) – dihilangkan dengan asam.
• Dimetoksitritil, [bis-(4-metoksifenil)fenilmetil] (DMT) – dihilangkan dengan asam lemah. Gugus DMT digunakan secara luas dalam proteksi gugus 5'-hidroksi dalam nukleosida, umumnya dalam sintesis oligonukleotida.
• Eter metoksimetil (MOM) – dihilangkan dengan asam.
• Methoxytrityl [(4-metoksifenil)difenilmetil] (MMT) – dihilangkan dengan asam dan hidrogenolisis.
• Eter p-metoksibenzil (PMB) – dihilangkan dengan asam, hidrogenolisis, atau oksidasi.
• Eter metiltiometil – dihilangkan dengan asam.
• Pivaloil (Piv) – dihilangkan dengan asam, basa atau agen pereduksi. Secara umum lebih stabil dibanding gugus pelindung asil lainnya.
• Tetrahidropiranil (THP) – dihilangkan dengan asam.
• Tetrahidrofuran (THF) - dihilangkan dengan asam.
• Tritil (trifenilmetil, Tr) – dihilangkan dengan asam and hidrogenolisis.
• Eter Silil (salah satu yang populer termasuk eter trimetilsilil (TMS), tert-butildimetilsilil (TBDMS), tri-iso-propilsililoksimetil (TOM), dan triisopropilsilil (TIPS)) – dihilangkan dengan asam atau ion fluorida. (seperti NaF, TBAF (tetra-n-butilamonium fluorida, HF-Py, atau HF-NEt₃)). Gugus TBDMS dan TOM digunakan untuk proteksi gugus 2'-hidroksi dalam nukleosida, umumnya dalam sintesis oligonukleotida.
• Eter metil – pembelahan dengan TMSI dalam diklorometana atau asetonitril atau kloroform. Sebuah metode alternatif untuk membelah metil eter adalah BBr₃ dalam DCM
• Eter etoksietil (EE) – pembelahan lebih trivial dibanding eter sederhana misalnya dalam 1N asam klorida^[2]

Gugus pelindung amina

BOC glisin. Gugus tert-butiloksikarbonil ditandai dengan warna biru.

Proteksi gugus amina dapat dilakukan dengan menggunakan^[1]:

• Gugus Karbobenziloksi (Cbz) – dihilangkan dengan hidrogenolisis
• Gugus Karbonil p-metoksibenzil (Moz atau MeOZ) – dihilangkan dengan hidrogenolisis, lebih labil dibanding Cbz
• Gugus tert-butiloksikarbonil (BOC) (umum digunakan dalam sintesis peptida fase padat) – dihilangkan dengan asam kuat pekat (seperti HCl atau CF₃COOH), atau dengan pemanasan hingga >80 °C.^[3]
• Gugus 9-Fluorenilmetiloksikarbonil (FMOC) (umum digunakan dalam sintesis peptida fase padat) – dihilangkan dengan basa, seperti piperidin^[4]
• Gugus Asetil (Ac) umum digunakan dalam sintesis oligonukleotida untuk proteksi N4 dalam basa nukleat sitosin dan N6 dalam basa nukleat adenin dan dihilangkan dengan perlakuan dengan basa, lebih sering, dengan amonia berair atau gas atau metilamina. Ac terlalu stabil untuk langsung dihilangkan dari amida alifatik.
• Gugus Benzoil (Bz) umum digunakan dalam sintesis oligonukleotida untuk proteksi N4 dalam basa nukleat sitosin dan N6 dalam basa nukleat adenin dan dihilangkan dengan perlakuan dengan basa, lebih sering, dengan amonia berair atau gas atau metilamina. Bz terlalu stabil untuk langsung dihilangkan dari amida alifatik.
• Gugus Benzil (Bn) – dihilangkan dengan hidrogenolisis
• Gugus Karbamat – dihilangkan dengan asam dan pemanasan sedang.
• Gugus p-metoksibenzil (PMB) – dihilangkan dengan hidrogenolisis, lebih labil dibanding benzil
• 3,4-Dimetoksibenzil (DMPM) – dihilangkan dengan hidrogenolisis, lebih labil dibanding p-metoksibenzil
• Gugus p-metoksifenil (PMP) – dihilangkan dengan amonium serium(IV) nitrat (CAN)
• Gugus Tosil (Ts) group – dihilangkan dengan asam pekat (HBr, H₂SO₄) & agen pereduksi kuat (natrium dalam amonia cair atau natrium naftalenida)
• Gugus Troc (trikloroetil kloroformat) – dihilangkan dengan penambahan Zn dalam asam asetat
• Gugus Sulfonamida lain (Nosil & Nps) – dihilangkan dengan samarium iodida, tributiltin hidrida^[5]

Gugus pelindung karbonil

Proteksi gugus karbonil dapat dilakukan dengan menggunakan:

• Asetal dan Ketal – dihilangkan dengan asam. Secara normal, pembelahan asetal asiklik lebih mudah dilakukan dibanding asetal siklik.
• Asilal – dihilangkan dengan asam Lewis.
• Ditian – dihilangkan dengan garam logam atau agen pengoksidasi.

Gugus pelindung asam karboksilat

Proteksi asam karboksilat dapat dilakukan dengan menggunakan ^[1]:

• Ester metil – dihilangkan dengan asam atau basa.
• Ester benzil – dihilangkan dengan dehidrogenolisis.
• Ester tert-butil – dihilangkan dengan asam, basa atau beberapa reduktan.
• Ester fenol 2,6-disubstitusi (contohnya 2,6-dimetilfenol, 2,6-diisopropilfenol, 2,6-di-tert-butilfenol) – dihilangkan pada suhu kamar dengan metanolisis berkatalis-DBU di bawah kondisi bertekanan tinggi.^[6]
• Ester silil – dihilangkan dengan asam, basa dan pereaksi organologam.
• Ortoester – dihilangkan dengan asam sedang yang berair membentuk ester, dihilangkan berdasarkan sifat ester tersebut.
• Oksazolin – dihilangkan dengan asam kuat panas (pH < 1, T > 100 °C) atau basa (pH > 12, T > 100 °C), namun tidak misalnya LiAlH₄, pereaksi organolitium atau pereaksi Grignard (organomagnesium)

Gugus pelindung fosfat

Proteksi gugus fosfat dapat dilakukan dengan menggunakan ^[1]:

• 2-sianoetil – dihilangkan dengan basa sedang. Gugus ini digunakan secara luas dalam sintesis oligonukleotida.
• Metil (Me) – dihilangkan dengan nukleofil kuat seperti tiofenol/TEA.

Gugus pelindung alkuna terminal

• Alkohol propargil dalam reaksi Favorskii,
• Gugus silil, khususnya pada proteksi asetilena.^[1]

Aplikasi industri

Meskipun penggunaan gugus pelindung tidak disukai dalam sintesis industri, mereka masih digunakan dalam konteks industri, misalnya:

• Oseltamivir (Tamiflu, obat antivirus) disintesis oleh Roche
• Sukralosa (pemanis)

Gugus pelindung

Gugus pelindung adalah gugus fungsi yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi dengan pereaksi atau pelarut selama proses sintesis. Deproteksi adalah penghilangan atau reduksi gugus pelindung menjadi gugus fungsi awal yang dilindungi.

Pemilihan gugus pelindung :

1.      Mudah dimasukan dan dihilangkan.

2.      Tahan terhadap reagen yang akan menyerang gugus fungsional yang tidak terlindungi.

3.      Stabil dan hanya bereaksi dengan pereaksi khusus untuk mengenbalikan gugus fungsi aslinya.

4.      Gugus pelindung seharusnya tidak mengganggu reaksi yang dilakukan sebelum dihapus.

Apabila molekul mengandung beberapa gugus fungsional yang mirip, mungkin perlu dilindungi dengan cara yang berbeda, sehingga mereka dapat dihilangkan dengan kondisi yang berbeda-beda.

Contoh sintesis alcohol dari ketoester 

Ester t-butil  sanagat mudah dihidrolisis dalam suasana asam. Ester merupakan gugus     pelindung yang baik untuk melindungi alkohol dari asam.

Suatu ester benzil (seperti ester benzil atau amina) dapat diputus dengan hidrogenolisis.

Gugus methylthiomethyl (MTM) dihapus dihapus oleh asam atau dapat dibelah dengan perak berair atau garam merkuri (netral merkuri klorida) yang kebanyakan eter yang stabil sebagai hasilnya.

Logam alkali (seperti Li) dalam ammonia cair biasanya diterapkan untuk deproteksi benzil (Bn) eter. 

2-(trimetilsilil) esteretoksimetil biasanya dipecah dengan HF dalam asetonitril oleh ion    fluoride.

Ester fenasil dapat dihilangkan dengan cahaya dengan panjang gelombang 308-313 nm           dengan > hasil 70 %.

Misal, iradiasi/pemancaran larutan buffer ester dari p-hidroksi fenasil di suhu kamar.

Metil ester dihilangkan dengan basa

Contohnya :LiOH dapat memecah gugus metil ester sedangkan gugus Boc (t-Butoxycarbonyl) tetap utuh.

Gugus MEM (Metoksi Etoksi Metil) dapat selektif dihilangkan denagntrimetilsilil iodida      dalam asetonitril tanpa mempengaruhi metil eter atau gugus ester

Gugus Metoksi Metil (MOM) adalah salah satu gugus yang baik untuk melindungi kelompok  alcohol dan fenol.

MOM eter dapat dibuat dari alkohol atau fenol dengan MOMCl (Metoksi Metil Clorida) atau  MOMOAc (Metoksi Metil Asetat).

 PERMASALAHAN :
1.  pada Gugus pelindung  ditambahkan ke dalam molekul melalui modifikasi kimia pada suatu gugus fungsi untuk mencapai kemoselektivitas , apa yang dimaksud kemoselectivitas itu dan apa hubunganny dengan gugus pelindung ?
2. kapankah suatu gugus fungsi membutuhkabn suatu gugus pelindung?
3. bagaimana gugus pelindung melindung Apabila molekul mengandung beberapa gugus fungsional yang mirip,